Ziarnica i przeszczep szpiku

"To tak, jakbyśmy wynaleźli niezwykle skuteczną technikę
ratowania ludzi przed utonięciem, ale po wyciągnięciu człowieka z wody pozostawiali go kaszlącego i na wpół uduszonego własnemu losowi
w poczuciu, że zrobiliśmy to, co do nas należało."

Fitzhugh Mullan

Wprowadzenie

    Pomimo tego, że od blisko stulecia lekarze próbowali leczyć przy pomocy preparatów szpiku dopiero w latach sześćdziesiątych XX wieku zrozumiano znaczenie zgodności tkankowej oraz wynaleziono metody jej ustalania. Wszystko to w połączeniu z postępem w zakresie opieki okołozabiegowej umożliwiło rozwój metod opartych na przeszczepianiu szpiku kostnego. BMT (ang. Bone Marrow Transplantation) i PBSCT nie są już uważane za metody eksperymentalne, jednak w dalszym ciągu prowadzone są intensywne badania. Ewoluowanie stanu wiedzy prowadzi do tego, że prawdopodobnie nie ma dwóch ośrodków na świecie, które stosują te same procedury przeprowadzania przeszczepu. W chwili, gdy dana metoda przynosi wyraźne korzyści (co w praktyce przejawia się mniejszą ilością skutków ubocznych) staje się automatycznie metodą standardową. Więcej ulepszeń oznacza dłuższy czas przeżycia pacjentów bez objawów nawrotu choroby i mniej pacjentów cierpi z powodu powikłań...

Dlaczego przeszczepia się szpik?

    Chemio- i radioterapia są efektywnymi metodami leczenia nowotworów. Problem w tym, że komórki szpiku są bardzo wrażliwe na leczenie cytostatykami i promieniowaniem jonizującym. Bez prawidłowo działającego szpiku dochodzi do ustraty zdolności obrony organizmu przed infekcjami, dochodzi także do anemii i niedoboru płytek krwi. Z tego powodu dawki leków muszą być ograniczone - na tyle niskie, by nie zniszczyć szpiku. Dzięki przeszczepowi możliwe jest zastosowanie zwiększonych dawek leków, które całkowicie usuną nowotwór. Po leczeniu podaje się dożylnie prawidłowy szpik kostny - komórki przechodzą do kości, zasiedlają przestrzeń szpikową pozostałą po wyniszczeniu poprzednich komórek i odtwarzają populację krwi. I jeszcze jedno: dawka leków musi być na tyle wysoka, by doszczętnie zniszczyć szpik pacjenta. Jeśli to nie nastąpi, komórki szpiku rozpoznają przeszczepiony szpik jako obcy i odrzucą go.

Rodzaje przeszczepów

    Przeszczep allogeniczny - dawcą jest osoba, której szpik pasuje do szpiku biorcy tak tylko, jak jest to możliwe. Jeśli nie znajdzie się dawcy niezgodnego co do jednego antygenu czasem wykonuje się przeszczep między osobami niezgodnymi co do dwóch antygenów, jednak zabieg niesie ze sobą o wiele większe ryzyko powikłań (przede wszystkim w związku z odrzuceniem materiału). Dawcy szuka się wśród rodzeństwa, następnie wśród dalszej rodziny, ostatnią możliwością jest znalezienie niespokrewnionego dawcy - co jest możliwe, choć bardzo trudne. Po wykonanym zabiegu, zazwyczaj po sześciu miesiącach, komórki dawcy zaczynają tolerować komórki biorcy. Pierwszy taki przeszczep wykonano w 1973 roku.

    Przeszczep syngeniczny - przeszczep między identycznymi bliźniętami jest najlepszym wyjściem. Wszystkie geny są identyczne, istnieje całkowita zgodność tkankowa, nie ma więc niebezpieczeństwa odrzucenia szpiku przez biorcę - niestety częściej dochodzi do nawrotu choroby.

    Przeszczep autologiczny - pacjent jest dawcą i biorcą szpiku. Wszystkie czynniki (korzystne i niekorzystne) są takie same, jak w przypadku przeszczepu syngenicznego. Przeszczep autologiczny jest odpowiednią metodą dla osób starszych, a także dla tych, którzy nie mogą znaleźć zgodnego tkankowo dawcy. Przeciwwskazaniem może być znaczne uszkodzenie szpiku w wyniku chemioterapii - ze względu na niemożność pobrania dużej liczby zdrowych komórek, które w późniejszym czasie możnaby przeszczepić. Szpik pobierany jest od pacjenta w okresie remisji i zamrażany do czasu, gdy będzie gotów do transplantacji.

Czy przeszczep autologiczny ma sens?

    Pytanie nadal jest przedmiotem badań... Wiadomo, że komórki nowotworowe mogą pozostać w szpiku nawet po osiągnięciu remisji. Jest jednak bardzo prawdopodobne, że ich ilość będzie na tyle mała, że układ odpornościowy zniszczy je nim ponownie się rozrosną. Według innej teorii komórki nowotworowe łatwiej ulegają uszkodzeniu podczas zamrażania szpiku.

Afereza

    Najważniejszymi komórkami, które należy przeszczepić są komórki pnia, które zdolne są do samodzielnego odtworzenia całego układu krwiotwórczego. Szacuje się, że jedna na 100000 komórek szpiku jest komórką pnia. I choć komórki te są skupione w szpiku kostnym, to niewielka ich część krąży w krwi obwodowej, mogą więć być pobrane podczas aferezy - rozkładu krwi na jej składniki. Krew pobierana jest z dużej żyły na ramieniu,

separator

przepuszczana przez specjalne urządzenie - separator - i zwracana do układu krwionośnego. Zabieg trwa około czterech godzin i zazwyczaj powtarzany jest w ciągu kolejnych dni, by zebrać większą ilość komórek pnia. Dla zwiększenia liczby krążących we krwi komórek pnia podaje się czynniki wzrostu, które stymulują rdzeń. Zabieg na ogół jest znośny, występuje ogólne zmęczenie organizmu oraz utrata wapnia. Zaletą PBSCT jest oszczędzenie pacjentowi zabiegu pobrania szpiku kostnego, który wymaga ogólnego znieczulenia. Ponadto, jak wykazują badania, pacjenci szybciej odzyskują prawidłowy obraz krwi po PBSCT niż po BMT.

Komu przeszczep, komu?

    Przeszczep szpiku stanowi poważne obciążenie dla organizmu, więc jest możliwy tylko u tych pacjentów, których ogólny stan zdrowia - poza, ma się rozumieć, chorobą nowotworową - jest stosunkowo dobry. Poszczególne ośrodki przeszczepowe same ustalają ograniczenia wiekowe. Młodsi pacjenci lepiej znoszą zabieg: szybciej dochodzi do zasiedlenia przestrzeni szpikowej, rzadziej występują efekty uboczne leczenia przygotowawczego, no i rzadziej dochodzi do ciężkich powikłań. Generalnie, im wcześniej podczas trwania choroby wykona się się przeszczep, tym lepiej. Po pewnym czasie komórki nowotworowe uzyskują odporność na chemio- i radioterapię, co za tym idzie - trudniejsze staje się uzyskanie remisji i całkowite zniszczenie nowotworu. Kolejne chemioterapie uszkadzają liczne narządy, przede wszystkim nerki, serce i płuca. Dobór pacjentów dla każdego ośrodka jest inny, jednak każdy pacjent oceniany jest indywidualnie w takich mniej więcej kategoriach: rokowanie w przypadku kontynuowania konwencjonalnych metod leczenia, dostępność dawcy, ogólny stan chorego oraz prawdopodobieństwo powodzenia przeszczepu w przypadku konkretnej choroby. W przypadku ziarnicy złośliwej przeszczepowi szpiku poddawani są pacjenci, którzy nie uzyskują remisji po chemioterapii oraz ci, u których doszło do nawrotu choroby. Najlepsze wyniki uzyskuje się przy wczesnym przeprowadzeniu przeszczepu zanim komórki nowotworowe staną się oporne na chemioterapię. Pamiętać należy o tym, że bardzo często pisze i mówi się o procentowej szansie "zwiększenia długotrwałego przeżycia" zamiast "stuprocentowego wyleczenia".

Za i przeciw

    Ważne jest, by pacjent wiedział o całej procedurze i aktywnie w niej uczestniczył. Lekarz niekoniecznie poinformuje Cię o całej procedurze, to Ty sam będziesz musiał wypytać o to jak będzie przebiegać proces Twojego dalszego leczenia i jakie będą lub mogą być efekty uboczne. Gdy będzie już po wszystkim dowiesz się jak było z lekarskiego punktu widzenia, jak miało być, no i oczywiście - jak będzie dalej... Przed przyjęciem na oddział przeszczepowy bada się pacjenta pod względem wydolnościowym: wątroby, nerek, serca, płuc i układu hormonalnego. Każda infekcja eliminuje wykonanie zabiegu, dlatego też krew badana jest pod kątem obecności grzybów, pasożytów i wirusów (HIV !). Ważna jest także ocena psychologiczna. Pacjent musi być zdolny do poddania się izolacji i ścisłego przestrzegania zasad obowiązujących na oddziale przeszczepowym. Dla uniknięcia wielokrotnych wkłuć (codziennie pobierana krew) zakładany jest cewnik do żyły głównej składający się z cienkich silikonowych rurek, który może pozostawać w żyle kilkanaście miesięcy. Po przeszczepie allogenicznym biorca uzyskuje grupę krwi dawcy.

Chemioterapia mobilizująca

    Leczenie przygotowawcze zwane jest także ablacją szpiku. Ma na celu zniszczenie własnego szpiku pacjenta oraz pozostałych komórek nowotworowych. Metody terapii są bardzo różne - od napromieniania całego ciała do stosowania wysokich dawek leków cytotoksycznych (VP-16, ARA-C, Busulfan). Do tej pory nie ustalono uniwersalnej metody jednak wiadomo, że niezbędne jest zastosowanie dwóch leków cytotoksycznych lub jednego leku wraz z napromienianiem. Przyczyny tej zależności nie są jednak do końca jasne, lecz przy zastosowaniu tylko jednego czynnika ryzyko nawrotu choroby jest znacznie wyższe. Dzień przeszczepu określa się jako Dzień 0 (zero), a dni poprzedzające są oznaczane liczbami ujemnymi. Leczenie przygotowawcze powoduje wiele efektów ubocznych. Silne wymioty - podstawowy efekt uboczny - dają się na ogół zapanować środkami przeciwwymiotnymi. Następuje utrata włosów oraz utrata smaku. Niektóre leki dają specyficzne dla siebie efekty uboczne. Podczas stosowania Busulfanu uciążliwe staje się połykanie ogromnej ilości tabletek [w moim przypadku było to 180 dziennie - 45 tabletek co 6 godzin]. Nierzadkie są zaburzenia koordynacji ruchów, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia czy zapalenie skóry. Większość objawów jest przejściowa i odwracalna. Leczenie Busulfanem jest przedmiotem badań klinicznych pod kątem skuteczności leku i wszystkich efektów ubocznych, które powoduje i na szczęście coraz rzadziej się go stosuje. Bezpośrednie efekty leczenia przygotowawczego mogą przerażać, ale są one przejściowe, przeważnie do opanowania, a niektórym z nich można zapobiec.

Toksyczne działanie leków

    Aby zniszczyć szpik kostny oraz komórki nowotworowe leczenie przygotowujące musi być agresywne - toksyczne. Jeżeli zniszczenie szpiku nie jest doszczętne, odrzucenie przeszczepu (od niespokrewnionego dawcy) lub nawrót choroby są niemal pewne. Wciąż ulepszane są metody leczenia pozwalające ograniczyć ogólną toksyczność leków przy zachowaniu wysokiej agresywności w stosunku do szpiku i komórek nowotworowych. Tak jak w przypadku konwencjonalnej chemioterapi - niszczone są komórki szybko dzielące się. Stąd też wypadanie włosów i uszkodzenie nabłonka przewodu pokarmowego. Niekiedy ból jest tak silny, że wymaga podania morfiny. Czasem dochodzi do zapalenia tkanek otaczających drogi oddechowe w płucach. U jednego na pięciu pacjentów dochodzi do zapalenia żył, co może wiązać się z obrzękiem (gromadzeniem płynów w tkankach) i wodobrzuszem. Może także dołączyć się żółtaczka w skutek utrudnienia odpływu żółci. Jeśli wątroba nie funkcjonuje prawidłowo może się to przejawiać zaburzeniami funkcji mózgu (do śpiączki włącznie). Zdarzyć się może także "zespół przeciekających naczyń", który objawia się przeciekaniem płynu z krwi do tkanek - przeważnie powstaje wtedy obrzęk płuc. Ponieważ leczenie uszkadza układ odpornościowy, u większości chorych dochodzi do zakażeń, których pierwszym objawem jest wysoka gorączka. W większości ośrodków antybiotyki podaje się dopiero po pojawieniu gorączki, a w niektórych stosuje się je profilaktycznie od Dnia 0. Leki muszą zostać dobrane bardzo ostrożnie, gdyż ich działanie może nakładać się na toksyczne efekty leczenia podstawowego i prowadzić do uszkodzenia nerek i wątroby. Zazwyczaj jest tak, że infekcje wywołują organizmy, które w normalnych warunkach nie wywołują chorób u człowieka. Mogą one być np. elementem flory bakteryjnej. Niektóre wirusy są obecne w organiźmie zdrowego człowieka w postaci nieaktywnej i dopiero po uszkodzeniu układu odpornościowego mogą doprowadzić do rozwinięcia się groźnej infekcji, tak jest w przypadku półpaśca, którego późniejsze wyleczenie może stosunkowo trudne.

Izolatka

    Leczenie przygotowawcze niszczy doszczętnie układ odpornościowy czyniąc chorego bezbronnym wobec najmniejszej infekcji. Dlatego od początku leczenia pacjent jest izolowany. Izolacja trwa do czasu przyjęcia się przeszczepu i przynajmniej częściowego odbudowania układu odpornościowego. Różne ośrodki stosują różne metody izolacji. Przeważnie powietrze w pokoju chorego jest przepuszczane przez wysoce czułe filtry zdolne do wychwycenia czynników zakaźnych (grzybów i pasożytów). Personel i osoby odwiedzające muszą nosić sterylne ubrania, maski i rękawiczki. Do czasu przyjęcia się przeszczepu kontakt fizyczny z pacjentem ograniczany jest do minimum.

Przeszczep

    Sam zabieg, wbrew obawom, nie jest ani skomplikowany, ani niebezpieczny. Szpik spływa kroplami z pojemnika do żyły głównej. Efekty uboczne są bardzo rzadkie: spadek ciśnienia krwi, dreszcze, gorączka. Pacjenci poddawani autologicznemu przeszczepowi przez 2-3 dni po zabiegu wydzielają intensywny zapach, który pochodzi od jednego z czynników dodawanych do szpiku przed jego zamrożeniem.

Po przeszczepie

    Po przetoczeniu szpiku zaczyna się oczekiwanie na zasiedlenie przestrzeni szpikowej. Objawem tego jest pojawienie się białych krwinek we krwi obwodowej pacjenta. Przez pierwsze dni po zabiegu pacjenci czują się stosunkowo dobrze, jednak w ciągu krótkiego okresu czasu ujawniają się toksyczne efekty leczenia przygotowawczego. Na dodatek pacjent zostaje bezbronny wobec infekcji. Aby wychwycić pierwsze objawy kłopotów pacjenci poddawani są licznym testom. Często sprawdzana jest morfologia krwi. Dla uniknięcia anemii przetaczane są krwinki czerwone i płytki krwi, celem jest utrzymanie liczby płytek 10000/mm³ i hematokrytu powyżej 30%. Monitorowanie czynności nerek także wymaga sprawdzenia krwi obwodowej.

Odrzucenie materiału przeszczepowego

    Przetoczony szpik zazwyczaj zasiedla przestrzeń szpikową, o ile ablacja szpiku i immunosupresja były skuteczne. W przypadku przeszczepu od niespokrewnionego dawcy, jeśli dostateczna liczba limfocytów przetrwa leczenie, przeszczep może zostać odrzucony. Odrzucenie jest też częstsze przy niecałkowitej zgodności tkankowej dawcy i biorcy. Dotyka to około połowy pacjentów i w 30% bywa śmiertelne. Postać ostra pojawia się do trzech miesięcy po przeszczepie, najczęściej około 25 dnia. Pierwszym objawem jest wysypka lub zaczerwienienie i pieczenie dłoni i stóp. Dalszym objawem jest żółtaczka. W takich przypadkach rokowanie zależne jest od objawów klinicznych, im są łagodniejsze, tym większa szansa przeżycia. Postać przewlekła pojawia się u 20% pacjentów do 20 roku życia i ponad 50% pacjentów po 40 roku życia. Pierwszym objawem jest wysypka skórna, zamykają się ujścia gruczołów potowych i bezpowrotnie zniszczeniu ulegają mieszki włosowe.

Nareszczie po wszystkim

    Jeśli nie dochodzi do powikłań, przeszczep przyjmuje się bardzo szybko - przeważnie Dnia 14 we krwi widać nowe limfocyty. U wielu osób jednak proces ten przebiega wolniej, co jest zupełnie normalne. Zasiedlaniu przestrzeni szpikowej towarzyszy charakterystyczny ból stawów. Uszkodzenia śluzówek przewodu pokarmowego goją się, powraca więc zdolność jedzenia. Kryteria wypisu ze szpitala są różne w różnych ośrodkach. Przede wszystkim pacjent musi mieć zapewnioną opiekę rodziny lub osób trzecich. Liczba białych krwinek musi być bliska 1000/mm3. Brak nudności, wymiotów, uporczywej biegunki to także pozytywne zjawiska. Ścisła kontrola pacjenta ważna jest do Dnia 100. Odnowa układu odpornościowego zależy od wielu czynników (wiek pacjenta, zastosowane leczenie, przebieg choroby) i podane niżej liczby nie powinny być brane za wartości absolutne. Ilość limfocytów wraca do normy po około trzech miesiącach, jednak ich funkcjonowanie zaburzone jest jeszcze przez rok. Granulocyty pojawiają się po ok. 45 dniach, ale ich prawidłowa funkcja przywracana jest po około 4 miesiącach. Czerwone krwinki pojawiają się po trzech tygodniach, jednak anemia różnego stopnia może trwać bardzo długo. Należy więc przez co najmniej 6 miesięcy po przeszczepie unikać tłoku. W ciągu dalszych sześciu miesięcy możliwa staje się nauka i można powoli wracać do pełnej aktywności i tak zwanego normalnego życia. Przez rok należy unikać kontaktu z chorymi zaszczepionymi przy pomocy szczepionek zawierających żywe wirusy.

Problemy natury psychologicznej

    Nie da się przewidzieć, jak dana osoba zareaguje na przeszczep. Wiele osób radzi sobie świetnie, pytani o wrażenia mówią, że było ciężko, czuli się fatalnie, jednak najgorsze szybko minęło. Wszyscy, którzy wyzdrowieli cieszą się z tego. Dla osoby z chorobą nowotworową wizja przeszczepu jest tylko elementem terapii. Chory przyzwyczaił się już do zmienionego trybu życia, przyzwyczaił się do reakcji otoczenia na swoją sytuację - ludzie "nie wiedzą co powiedzieć", bo tak naprawdę boją się raka. Pomimo tego przeszczep stanowi pewną alternatywę: wszystko albo nic, teraz albo nigdy; jest to więc trudne psychologicznie doświadczenie. Pacjent ma niewielki wybór: kontynuowanie dotychczasowego leczenia, co daje nikłe szanse na wyleczenie, ale pozwala odwlec nieuniknioną śmierć albo poddanie się przeszczepowi, który daje istotną szansę wyleczenia za cenę przejścia przez bolesny i budzący lęk zabieg, który może okazać się śmiertelny. Podjęcie decyzji wymaga dużej odwagi w chwili, gdy chory tak naprawdę nie ma już innego wyjścia. Czas ma tutaj istotne znaczenie, a decyzja nie może być odkładana w nieskończoność. Do stresującej sytuacji dochodzi fakt, że koszty związane z przeszczepem nie są małe. Najlepiej, by wraz z pacjentem była najbliższa osoba i pełniła większość obowiązków pielęgnacyjnych na oddziale. Wiąże się to z zakwaterowaniem blisko ośrodka przeszczepowego. Chory zmaga się nie tylko z chorobą, ale także z izolacją. Nie można spotkać się z przyjaciółmi i omówić z nimi swoich kłopotów. Młodsi pacjenci mocno przeżywają zmiany w wyglądzie: brak włosów, wzrost wagi ciała oraz blizny pozostające po usunięciu cewników. Zapewnienie o przejściowej fazie tych zmian jest bardzo ważne. Najbliższa rodzina odwiedzająca chorego także poddawana jest wielkiemu stresowi. Cięzko jest patrzeć na cierpienie ukochanej osoby, trudno jest zachować pozytywne nastawienie i być zarazem realistą w obliczu takiego zagrożenia. Najtrudniej pogodzić się z faktem, że nie można pozwolić sobie na najzwyklejsze ludzkie odruchy takie jak dotknięcie dłoni czy przytulenie bliskiej osoby. Dzieci na ogół lepiej znoszą przeszczep, jednak rodzicom trudno jest patrzeć na dziecko, które poddawane jest tak wielu zabiegom. Leczenie przygotowawcze często pociąga za sobą niepłodność. Zależnie od rodzaju i dawek zastosowanych leków może mieć ona charakter stały lub przejściowy. Młode kobiety po wyzdrowieniu zaczynają zazwyczaj miesiączkować, są zdolne do zajścia w ciążę i urodzenia dziecka. Mężczyźni często nie odzyskują płodności. Praktycznie wszyscy pacjenci, którzy mieli naświetlane całe ciało (TBI - ang. Total Body Radiation) pozostają niepłodni na skutek trwałego uszkodzenia jajników i jąder. U dzieci leczonych TBI przed okresem dojrzewania zwykle nie rozwijają się drugorzędne cechy płciowe i pozostają bezpłodni do końca życia. Ewentualne problemy z zachowaniem funkcji seksualnych mają podłoże psychologiczne i mogą być rozwiązane.